将氟原子引入药物分子，是新药设计的常用手段，据统计约有20%-25%的药物分子结构中含有氟元素。通常而言，将氟原子引入到化合物中会改变其亲脂性、氢键作用、代谢稳定性、生物利用度等。近年来，二氟甲基CF₂H结构出现在活性化合物中的频率明显增加，尤其是含有二氟甲基的杂环化合物。
     目前已报道将二氟甲基直接引入到杂环化合物中的方法包括：2011年，Baran课题组发展的Zn(SO₂CF₂H)₂(DFMS)试剂，在过氧化叔丁醇作为氧化剂的条件下可以释放二氟甲基自由基。2017年，Maruoka课题组设计了一种基于高价碘的二氟甲基化试剂在光照条件下实现了杂环化合物的二氟甲基化反应。随后Nielsen课题组在银催化下使用二氟乙酸作为二氟甲基自由基源，实现了杂环化合物的二氟甲基化反应。2018年，卿凤翎教授报道了铜催化杂环化合物和TMSCF2H的氧化二氟甲基化反应。然而，以上方法存在的普遍问题：需要较为昂贵/有毒的过渡金属催化剂和额外的氧化剂，并且氧化剂通常要大大过量，这不仅限制了底物的适用范围，还产生大量环境不友好的副产物。

图1. 杂环化合物的二氟甲基化反应

近日，我院李鑫、程津培团队发展了一种使用廉价的二氟甲基亚磺酸钠作为二氟甲基化试剂，无需过渡金属催化剂和额外氧化剂的参与，在可见光诱导下产生二氟甲基自由基，实现了多类杂环化合物的二氟甲基化反应。相关研究成果发表于Nature Communications。
     首先作者以1-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和二氟甲基亚磺酸钠作为反应底物，筛选了多种光催化剂，当使用rose bengal（2 mol%）作为光催化剂，DMSO作为反应溶剂时，能以72%的分离收率得到目标产物3a。随后作者又对反应溶剂进行筛选，发现均没有得到更满意的结果。作者进一步做了控制实验，该反应在没有光照、没用光催化剂的条件下均不能发生（表1）。

表1. 反应条件筛选

在得到最优的反应条件后，作者首先对喹喔啉-2(1H)-酮底物范围进行考察，发现喹喔啉-2(1H)-酮上不管带有给电子基团还是吸电子基团，反应都能很好地发生，以中等到良好的收率得到目标产物（图2）。随后作者又对喹喔啉-2(1H)-酮氮原子上的保护基适用范围进行考察，当氮原子上连有各种不同的保护基时，反应均能发生，以中等的收率得到目标产物（图2）。

图2. 喹喔啉-2(1H)-酮底物拓展

随后作者又考察了各类杂芳烃的适用范围，发现该反应对于吡嗪、喹噁啉、吡咯、咪唑、吲哚等多种杂芳烃都能适用，并且对于含有敏感基团（羟基、氨基等）的杂芳烃都能够很好地兼容，以中等至优异的收率得到目标产物（图3）。

图3. 杂芳烃底物拓展

     考虑到将二氟甲基引入到杂环化合物中会改变其生物活性，随后作者又对多种复杂生物活性分子进行后期的修饰，包括：咖啡因类、核苷类以及其他药物分子。发现在最优的反应条件下有许多生物活性分子都能与刚体系兼容，得到相应的目标产物（图4）。