轴手性化合物在手性配体、有机催化和药物化学中具有重要的应用，并且广泛存在于生物活性分子中。其中，联芳基轴手性化合物的合成研究已经得到广泛发展，而C-N轴手性苯胺类化合物的不对称合成仍非常具有挑战性，目前主要有钯催化的烷基化和芳基化反应、相转移催化的烷基化反应、手性磷酸催化的胺化反应以及Lewis碱催化的烷基化反应等少数几例报道。因此，对于C-N轴手性苯胺类化合物的不对称合成，尤其是应用有机催化策略构筑仍具有重要意义。
另一方面，手性高价碘试剂由于其优良性质，近年来在不对称合成领域得到了广泛关注。因此，可以设想在轴手性苯胺类化合物的邻位引入碘基团，在提供较大位阻的同时，也可以发展一种潜在的高价碘试剂。
      最近，我院李鑫、程津培团队在之前发展的轴手性苯胺化合物合成策略的基础上（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 12836-12843），通过理论计算的转阻能比较，设计了一种含有邻碘基团的磷酰胺底物，在氢化奎尼丁的催化下，经不对称N-烯丙基烷基化反应，简洁高效地构筑了邻碘磷酰苯胺类轴手性化合物（图1）。该反应条件温和，底物适应性好，且创造性地引入磷酰胺大位阻基团，提高产物稳定性的同时，并将目标轴手性化合物应用于高价碘催化的去芳构化反应中。

图1. 不对称烯丙基烷基化策略构筑C-N轴手性苯胺类化合物

在优化了反应条件后，作者首先进行了与磷相连的不同芳香取代基的底物拓展研究（图2）。作者发现，芳环上不同位置以及不同电性的取代基均可以适应该反应（3b-3k）。当取代基为给电子基时，反应收率普遍较高，但是对映选择性并没有很大影响。当取代基在邻位时，对映选择性略微降低。同时，噻吩杂环也适用于该反应，对映选择性较好。当芳基换为苯氧基时，只得到了中等的收率，对映选择性也很差。

图2. 与磷相连的不同芳香取代基的底物拓展

接下来，作者又对与氮相连的不同芳香取代基的底物进行了拓展（图3）。作者发现，不同电性的取代基对对映选择性影响不大，但邻位基团的位阻大小和类型对产物的对映选择性影响较大。作者也对不同的MBH加成物进行了拓展研究（图4），含有较大位阻基团的MBH加成物对映选择性较高。

图3. 与氮相连的不同芳香取代基的底物拓展

图4. 不同取代基的MBH加成物的底物拓展

作者发现，当邻位基团由I变为Br或Cl时，对映选择性逐渐降低。此外，当由I换为位阻大小相近的iPr时，其对映选择性急剧降低。于是作者猜想产物的对映选择性不仅受位阻控制，取代基的种类也有很大影响。基于此分析，作者进行了理论计算研究，作者发现在优势过渡态中，与I存在多种有利的氢键作用（图5）。

图5. 过渡态结构和相关的自由能

为了探索该轴手性苯胺化合物的应用，作者还尝试将目标产物作为催化剂用于Kita不对称去芳构化反应中，并取得了中等收率和对映选择性的去芳构化产物（图6），这一结果表明该C-N轴手性碘苯胺化合物具有成为高价碘催化剂的潜力。

图6. 作为高价碘试剂在去芳构化反应中的应用

该研究工作发表在ACS Catalysis 上，文章第一作者为BETVlCTOR登录网站博士研究生杨国辉，通讯作者为BETVlCTOR登录网站李鑫教授。该工作得到国家自然科学基金和元素有机化学国家重点实验室的资助。

Asymmetric Synthesis of Axially Chiral Phosphamides via Atroposelective N-Allylic Alkylation
Guo-Hui Yang, Hanliang Zheng, Xin Li,* Jin-Pei Cheng
ACS Catal., 2020, 10, 2324-2333, DOI: 10.1021/acscatal.9b05443