Ene反应是合成碳碳键最直接、简单和经济的方法之一。酮亚胺的ene反应由于其位阻效应和低的反应性，仅有一例不对称ene反应的报道，仍存在反应条件苛刻、金属催化剂用量高等缺陷，因而，亟待发展其他类型催化体系来实现酮亚胺的高效不对称ene反应。
      C2位具有手性中心的吲哚啉-3-酮类化合物广泛分布在一系列天然产物和药物分子中。手性硫脲、方酰胺等双氢键类催化剂及手性磷酸被广泛的应用到吲哚啉-3-酮的巯基化、二氟烷基化等反应中，而吲哚啉-3-酮的烯丙基化的研究却处于空白。易衍生化的末端烯烃使得2-烯丙基-吲哚啉-3-酮成为许多重要化合物的合成中间体。

图1. 酮亚胺对映选择性的ene反应

最近，BETVlCTOR登录网站李鑫、程津培团队报道了在手性磷酸和三（五氟苯基）硼（B(C₆F₅)₃/CPA）催化下，2-芳基-3H-吲哚酮为亲烯体，α-甲基苯乙烯为烯烃的首例无金属催化的酮亚胺不对称ene反应。为了验证CPA和B(C₆F₅)₃/CPA各反应体系的催化效率，作者进行了动力学研究。通过图2，能够更直观的观测到B(C₆F₅)₃/CPA反应体系的高效性。

图2. CPA和B(C₆F₅)₃/CPA催化下的ene反应的转化率

随后，作者对底物的适用性进行了考察（图3）。反应对不同取代的2-芳基-3H-吲哚酮都能以高的对映选择性和产率得到目标产物。作者对不同类型的烯烃进行了考察（图3）发现：当选用邻/间/对位甲基或者卤素取代α-甲基苯乙烯、稠环骨架的2-甲基萘乙烯、刚性非芳香性的烯烃时也具有良好的底物适用性。

图3. 底物拓展

为了探究该酮亚胺ene反应中的对映选择性起源以及磷酸(S)-4f和B(C₆F₅)₃/(S)-4f催化的立体选择性区别，作者开展了理论计算研究（图4）。计算所得到的磷酸(S)-4f和B(C₆F₅)₃/(S)-4f在DMSO中酸度分别为5.0和-4.4，表明B(C₆F₅)₃可以大幅增强磷酸(S)-4f的酸度（109倍），这与实验观察到的B(C₆F₅)₃/CPA比单纯CPA催化活性高相一致。过渡态计算显示，仅有(S)-4f催化的最稳定的过渡态中TS1-major比TS1-minor的自由能低了0.6 kcal/mol，这与控制实验中单一磷酸(S)-4f催化时46% ee值相吻合。B(C₆F₅)₃/(S)-4f催化的最稳定的过渡态中TS2-major比TS2-minor低2.5 kcal/mol，这与实验值97% ee相吻合。为了进一步探究弱相互作用对立体选择性的影响，作者进行了弱相互作用的定量分析，发现在B(C₆F₅)₃/(S)-4f催化体系中的一些C-H•••F氢键相互作用稳定过渡态并改变手性控制环境。同时，B(C₆F₅)₃/CPA催化体系中增强的N-H•••O氢键以及C-H•••F氢键可能是该酮亚胺-ene反应立体选择性控制的重要因素。

图4. 磷酸(S)-4f和B(C₆F₅)₃/(S)-4f催化ene反应的理论计算研究（键长单位为Å）

该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，李鑫教授为通讯作者，硕士研究生张青霞为第一作者。该工作得到国家自然科学基金委和元素有机国家重点实验室的资助。

B(C₆F₅)₃/Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Ketimine-ene reaction of 2-aryl-3H-indol-3-ones and α-Methylstyrenes
Qing-Xia Zhang, Yao Li, Jie Wang, Chen Yang, Cheng-Jun Liu, Xin Li*, Jin-Pei Cheng
Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.201915226

导师介绍
李鑫
https://www.x-mol.com/university/faculty/11863
程津培
https://www.x-mol.com/university/faculty/50098