1,3-双烯化合物普遍存在于天然产物和药物分子，具有独特的生物活性，发展高效的合成策略具有重要的价值。联烯酸酯参与的亲核加成反应是构筑碳-碳键的重要方法之一。Lu, Trost课题组首先报道了联烯酸酯的γ-极性反转加成反应，推动了有机膦催化的联烯酸酯的亲核加成反应的研究。随后化学家们发展了各种各样的前亲核试剂（包括碳、氧、氮、硫等前亲核试剂），完善了联烯酸酯的γ-极性反转加成反应。在手性膦催化剂的作用下，也实现了γ-极性反转加成反应的不对称研究。随后，Huang和Lu课题组报道了联烯酸酯的β-加成反应，可以通过添加剂的调控得到异构化产物。Kwon课题组在联烯酸酯的α-碳上引入了烷基取代基，完成了β'-极性反转加成反应，可以合成多官能团化的烯烃化合物。基于联烯酸酯的加成反应研究进展，为了寻求突破，打破原有模式的局限，发展新的联烯酸酯仍然是一个重要的研究方向。
图1. 有机膦催化的联烯酸酯的反应模式
为了继续增加联烯酸酯的反应位点，也为了发展新的反应模式，BETVLCTOR伟德在线登录平台黄有教授课题组尝试在联烯酸酯的γ-碳上引入乙烯基，希望反应形成的两性离子中间体的π-电子可以共轭到ε-碳上，发生新的反应。近日，该课题组设计合成了γ-烯基联烯酸酯，发展了有机膦催化的远程1,7-加成反应，得到了一系列1,3-双烯化合物。该反应中联烯酸酯的ε-碳位点参与反应，增加了联烯酸酯的反应模式。此外，他们也实现了该反应的不对称研究，取得了很好的结果。相对于普通的联烯酸酯，γ-烯基联烯酸酯由于引入烯基的存在，反应过程中面临一些挑战：竞争反应增多，化学选择性和区域选择性控制难度加大。该团队通过设计新的有机膦催化剂和合适的亲核试剂，探索催化剂、溶剂、温度等因素对反应的影响，得到了最优条件，可以高效的合成1,3-双烯化合物。在最优条件下，该远程1,7-加成反应表现出良好的底物范围。
图2. 远程1,7-加成反应底物拓展
当使用含有两个α-氢的乙酰乙酸甲酯作为前亲核试剂参与反应时，该团队不仅得到了远程1,7-加成产物，还意外的发现了少量远程双1,7-加成产物的生成，受这一结果的鼓舞，通过条件优化，还实现了远程双1,7-加成反应，以中等到好的收率得到了含有季碳的四烯化合物，这类化合物用一般的方法难以合成，该方法克服了传统方法合成四烯化合物的局限，具有潜在的应用价值。
图3. 远程双1, 7-加成反应底物拓展
在完成了γ-烯基联烯酸酯的远程1,7-加成反应之后，该团队又进行了该反应不对称版本的研究。通过对手性催化剂、温度、溶剂的筛选，得到了最优条件。随后，该团队进行了底物拓展实验，得到了含有手性季碳中心的1,3-双烯化合物，具有较好的收率和对映选择性。对比实验结果可知：前亲核试剂的氮原子上连有空间位阻较大的取代基时，反应表现出较好的对映选择性；同样，γ-烯基联烯酸酯中酯基是位阻较大的异丙酯时，反应的对映选择性也较好。总之，反应底物的空间位阻与反应的立体选择性有关，增大空间位阻有利于得到好的反应结果。
图4. 不对称远程1,7-加成反应底物拓展
为了验证远程1,7-加成反应产物的应用价值，该团队进行了大量的转换实验，得到了很好的结果，说明该反应的产物可以作为很多新物质转化的有效平台，用于合成更具应用价值的化合物。
图5. 转换实验
为了更好地理解反应机理，该研究团队进行了同位素标记实验，并根据实验结果提出了可能的反应机理。
图6. 可能的机理
黄有教授课题组设计合成了γ-烯基联烯酸酯，实现了有机膦催化的远程1,7-加成反应，得到了1,3-双烯酸酯化合物。反应具有很好的收率和区域选择性，也具有很好的底物适用性。当使用含有两个α-氢的前亲核试剂参与反应时，能以中等到好的收率得到了远程双1,7-加成产物。不对称实验结果表明：在手性膦催化下，可以得到含有季碳的手性双烯酸酯化合物，具有中等到好的收率和对映选择性。该反应的立体选择性与底物的空间位阻有关。1,3-双烯酸酯化合物的转化实验为后续合成转化可供了可能。这些结果表明联烯酸酯新底物的设计，可以发现新的反应位点，发展了新的反应模式，为有机合成提供新的平台。
相关工作发表在ACS Catalysis 上，第一作者是冯佳旭博士。该研究工作得到了国家自然科学基金委（21672109, 21871148，21472097, 21172115，20972076），天津市自然科学基金（15JCYBJC20000，10JCYBJC04000 ，05YFJMJC00600）和BETVLCTOR伟德在线登录平台的大力支持。
Phosphine-catalyzed Remote 1,7-Addition for Synthesis of Diene Carboxylates
Jiaxu Feng, You Huang
ACS Catal., 2020, 10, 3541-3547, DOI: 10.1021/acscatal.0c00588
作者简介
冯佳旭，2011年考入延边大学，并于2015年获得理学学士学位。同年考入BETVLCTOR伟德在线登录平台师从黄有教授攻读硕士学位，2017年转为博士研究生，从事有机膦催化反应研究。
黄有教授课题组简介
黄有，BETVLCTOR伟德在线登录平台教授，博士生导师。1986年本科毕业于河南师范大学化学系，1997年于浙江大学化学系获得有机化学博士学位。1997-1999年，在BETVLCTOR伟德在线登录平台元素所进行博士后工作（合作导师：陈茹玉院士），1999-2002年，在大阪大学药学院从事博士后研究（合作导师：Hidenobu Ohmori和Hatsuo Maeda）。2011年起，在BETVLCTOR伟德在线登录平台化学院担任教授、博士生导师。黄有教授先后获得BETVLCTOR伟德在线登录平台“敬业”奖教金教学二等奖，BETVLCTOR伟德在线登录平台校级“教工先锋岗”先进个人，BETVLCTOR伟德在线登录平台第五届“良师益友”提名奖等荣誉称号。课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。目前，该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J. 等国际化学期刊发表论文90余篇。
课题组网址：
http://skleoc.nankai.edu.cn/info/1018/1670.htm
http://www.x-mol.com/university/faculty/11847
https://hyou.scholar.group/members/
