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过渡金属催化不饱和烃（涵盖炔烃、1,3-二烯以及联烯）与前亲核试剂之间的偶联反应，是合成烯丙基取代化合物的重要途径。该类反应在天然产物、药物以及其他生物活性分子的合成中广泛使用。其反应机理如下（图1a）：首先，低价金属催化剂与质子反应生成金属氢物种；接着，该金属氢物种与不饱和烃进行氢金属化反应，形成烯丙基金属中间体；最后，此中间体被亲核试剂捕获，得到烯丙基化产物。

羰基化合物作为一类常用的前亲核试剂，其反应机制具有一定特殊性。因反应要求烯醇式亲核试剂与游离质子同时存在，使得反应仅适用于α 位酸性较强的羰基化合物（图1a）。截至目前，仅有两例报道使用了酸性较弱的羰基化合物：在镍催化下，酮或酰胺与 1,3-二烯发生偶联；该反应需使用叔丁醇钾等强碱。而在金属钯和铑催化的同类反应中，强碱夺取的质子难以对金属质子化，导致偶联反应无法进行。

烯酮γ位去质子化后生成的二烯醇中间体可与多种亲电试剂发生偶联反应，然而金属催化烯酮γ位与不饱和烃的偶联反应还未见报道。原因在于其γ位酸性很弱（1a，pKa = 25.8 in DMSO），需要使用KHMDS等强碱对其去质子化（图1b）；然而，生成的TMS2NH酸性更弱（pKa = 30 in DMSO），难以对金属质子化。近期，王晓晨课题组开发了一种手性螺环双硼催化剂，并成功将其用于催化烯酮γ位与亚胺的不对称曼尼希反应（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3054−3059）。反应顺利进行的关键在于，硼烷催化剂通过配位显著增强烯酮γ位酸性，使得三烷基胺就可以完成去质子化。作者推测，由于携带质子的三烷基胺酸性较强（H-NEt3+, DMSO，pKa = 9.0），应该可以实现对钯催化剂质子化，从而建立钯催化循环。由此，作者设想，以三烷基胺作为质子梭，通过硼/钯协同催化策略，有望实现烯酮γ位与联烯的加成反应（图1c）。（注：文中提到的部分pKa数值由清华大学罗三中教授团队开发的人工智能模型计算得到；测量pKa数值参考了Bordwell pKa Table和BETVLCTOR伟德在线登录平台/清华大学程津培教授团队开发的iBonD数据库）

图1. 课题背景和设计

基于此设想，作者对反应条件展开了研究。通过细致筛选，作者发现以B(C6F5)3和CpPd(allyl)/L1为催化剂，1,2,2,6,6-五甲基哌啶 (PMP) 为碱，能够以高收率和高立体选择性得到目标产物3a。B(C6F5)3强的路易斯酸性和大的空间位阻对于反应至关重要，换为酸性较弱的B(2,4,6-F3C6H2)3或者位阻较小的BF3•OEt2，反应均不能发生。碱的种类对反应影响较大，使用位阻较大的碱N,N-二异丙基乙胺（DIPEA），反应效果与PMP类似。而使用位阻较小的Et3N 和N-methylpiperidine，收率和对映选择性均有所下降，这可能是碱与硼/钯催化剂配位导致的。强碱Barton’s base 和 LiHMDS 均未能引发该反应，推测原因在于其共轭酸无法释放质子（图2）。

图2. 反应条件优化

随后作者对底物进行了拓展，对于联烯底物，各类苄氧基取代的底物都能很好反应，而普通烷氧基取代的底物，对映选择性会略微下降。除此之外，很多天然产物衍生的联烯类底物，也能以很好的收率和对映选择性/非对映选择性得到产物。此外，反应也能实现克级规模的放大（图3）。

图3. 联烯底物范围

对于烯酮底物，含有各种官能团（卤素、烯基、炔基、酯基等）的芳基/杂芳基取代的烯酮，反应都有非常好的兼容性。而对于更有挑战性的炔基和烷基取代的烯酮，标准反应条件难以得到产物。作者发现，使用手性螺环双硼催化剂代替B(C6F5)3，反应能很好地进行。除此之外，作者对烯酮α和β位的取代基也进行了考察。需要指出的是，该反应具有单一的区域选择性。在拓展的所有底物中，都没有监测到烯酮α位发生反应的产物。作者推测，这可能与硼烷催化剂较大的空间位阻有关（图4）。

图4. 烯酮底物范围

受此前过渡金属催化剂与有机催化剂或路易斯酸催化剂联用实现立体发散合成的启发，作者尝试结合手性螺环双硼催化剂与手性钯催化剂，探索立体发散合成。在烯酮1ee与联烯2a的反应中，手性螺环双硼催化剂可控制产物γ位手性，而手性金属钯催化剂可控制δ位手性，实现了立体发散合成（图5）。

图5. 立体发散合成

基于以往文献的研究，作者推测了可能的反应机理。催化循环启动于硼催化剂与羰基的配位，进而增强烯酮γ位酸性。随后碱对其去质子化，得到二烯醇式中间体和质子化的碱。后者进入钯循环，与钯催化剂反应得到钯氢物种，并进一步与联烯反应，生成烯丙基钯中间体。该中间体随后被二烯醇式中间体捕获，得到最终产物，并再生两种催化剂（图6）。

图6. 反应机理推测

综上所述，BETVLCTOR伟德在线登录平台王晓晨课题组实现了首例烯酮γ位对联烯的不对称加成反应。通过引入硼烷催化剂，大大降低了该类偶联反应中羰基化合物的酸性要求 (从pKa = 19.5到pKa ≈ 26)。此外，通过联用手性螺环双硼催化剂与手性金属钯催化剂，成功实现了立体发散合成。该工作揭示了硼烷与过渡金属协同催化研究的广阔前景：硼烷催化剂的引入有望突破经典过渡金属催化剂的活性极限，从而促进新反应的发现。

相关研究成果近日发表于J. Am. Chem. Soc.，博士生罗恒为论文的第一作者。该工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的经费支持。

原文

Enantioselective Vinylogous Addition of Enones to Allenes Enabled by Synergistic Borane/Palladium Catalysis

Heng Luo, Ming Zhang, Ze-Qun Xing, Xiao-Chen Wang*

J. Am. Chem. Soc., 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c16214